İspanyollar karşısında tek başına direnemeyeceğini anlayan Hızır Reis, Mısır'ı fetheden Yavuz Sultan Selim'e bir heyet göndererek bağlılığı nı bildirdi. Durumu memnuniyetle karşılayan Sultan I. Se­lim, ona asker ve gemi yardımında bulundu. Sultan Selim, Habsburglar'la yapılan mücadelede, Avrupa'da başarının, denizden geçtiğini anlamıştı. Ancak gemileri, tersaneleri yani altyapısı hazır olan Osmanlı İmparatorluğu'nda, bunları sevk ve idare edecek tecrübeli denizci yoktu.

Bu sıralarda, İspanya'nın hizmetine giren Andrea Doria Osmanlı sahillerini vurmaya başlamıştı. Andrea Doria ile denizlerde baş edebilecek bir komutana ihtiyaç vardı. Kanuni son derece isabetli düşünceyle, bu açığı kapatmak için, Cezayir'i ele geçirmekle kendisini ispat etmiş olan Hızır Reis'i İstanbul'a çağırdı.

Cezayir'de durumu emniyet altına alan Barbaros, döneminin tecrübeli denizcilerinden 18 kaptanı da yanına katarak, 1532 Ağustos'unda İstanbul'a doğru yola çıktı. Messina açıklarında 18 gemilik bir filoyu ele geçirdi, ardından Koron'da olduğunu haber aldığı Andrea Doria'nın üzerine gitti. Onun geldiğini öğrenen Doria ise İtalya’ya kaçtı.

1533 yılının Aralık ayında İstanbul’a gelen Hızır Reis büyük şenliklerle karşılandı. Kanuni’nin huzuruna çıkan Hızır Reis, etek öpmeyi bilmediğinden doğrudan ilerleyerek padişahın elini öpmüş ve karşısına oturmuştu. Padişahın sorularına da protokol dışı, serbestçe yanıtlar vermişti. Onun bu davranışları Kanuni’nin hoşuna gitmişti.

Veziriazam İbrahim Paşa o sırada İran seferinde olduğu için, kaptan-ı deryalığa tayini için, Hızır Reis onun yanına gönderildi. Halep’te veziriazamı yakalayan Hızır Reis burada 1534’ ün Ocak ayında kaptan-ı deryalığa getirildi. Osmanlı hizmetinde hiç çalışmamış birisinin bu kadar üst düzey bir göreve doğrudan getirilmesi, Osmanlı’nın liyakate verdiği önemi göstermesi açısından ilginçtir.