Hititler, Kargamış Krallığı, Asurlar, Urartular, Persler, Romalılar, Bizanslılar, Araplar, Danişmentoğulları, Selçuklular, Dulkadiroğulları Beyliği ve Osmanlının izleri mevcuttur.

Hitit kaynaklarında ilin adı Melita-Melida olarak geçer. Hititçede melid kelimesinin bal anlamına geldiği söylenir.
Asur ve Urartu kaynaklarında adı Maldiya, Malita, Melitea, Melid, Melide, Meliddu olarak geçer.
Bazı kaynaklarda Asur Kraliçesi Semiramis tarafında Meliten adının verildiği yazılıdır.

Tarihçi Strabon yöre adını Melitene olarak kaydeder.
Araplar Malatiyye der.
Selçuklular döneminde Dârürrif‘a olarak anılır. Asalet Şehri anlamındadır.
Türkler Malatya demeyi tercih ederler.

Osmanlı döneminde önce Maraş Eyaletine sonra Diyarbekir Eyaletine ve Elazığ Vilayetine bağlıdır.
1924 yılında il olur.