Hititler, Asurlar, Klikya Krallığı, Persler, Makedonlar, Romalılar, Sasaniler, Abbasiler, Bizanslılar, Selçuklular, Memluklular, Ramazanoğulları Beyliği ve Osmanlının izleri mevcuttur.

Amanos Dağlarının uzandığı bölge;
Akad tabletlerinde Sedir Ağacı anlamına gelen Amanos olarak geçer.
Hitit yazıtlarnda Amana,
Mezopotamya kaynaklarında Amanum,
Asur kaynaklarında Hamanu,
Bazı kaynaklarda Maurun Oros,
Haçlı saldırıları zamanında Montana Migra,
İslam kaynaklarında Cebel'ül Lukkam olarak geçer.
Nur Dağları olarak ta kabul edilen gölgeye yöre halkı Gavur Dağları demeyi tercih eder.
Roma döneminde bölgede kurulan önemli şehirlerin adları Hierapolis-Kastabala ve Flaviopolis'dir. Deprem ve veba salgını sonrası bu kentler yok olur.

Selçuklular bu bölgeyi alınca kurdukları köy zamanla gelişir. 1866 yılında kaza halini alır. Yöredeki boyların yerleşimi için genişletilince Osmaniye adıyla yeni bir yerleşim yerine dönüşür ve Osmaniye kazası Cebel-i Bereket Sancağına ve o da Bağdat Vilayetine bağlanır.
Cumhuriyet ilanı ile 1923 yılında vilayet yapılır. 1933 yılında yeniden kaza kabul edilerek Adana iline bağlanır. 1996 yılında tekrar il yapılır.