Asurlar, Medler, Persler, Makedonlar, Romalılar, Bizanslılar, Emeviler, Abbasiler, Selçuklular, Zengiler, Eyyübiler, Memlükler, Akkoyunlular, Safeviler ve Osmanlının izleri mevcuttur.
En eski adı Edessa'dır. Bu isim Makedonlardan sonra gelen Selevkoslardan gelir. Suyu bol anlamındadır.

Urfa kelimesi Süryanice Orhai (Urhay-Orhay) kelimesinden geliyor olabilir. Bir inanışa göre İdris Peygamber insanlara şehir kurmayı öğretir ve bu şehirlerden biri de Urhai-Orhay'dır.
Diğer bir rivayete göre şehri Babil-Nemrut kurar ve adı Arach-Erech'dir.
Arapça veriha (suyu bol) kelimesinden ya da Latince Orrpei (pınar) kelimesinden de gelmiş olabilir. Kesin bilgi yoktur.
Bizans zamanında adı Osrhoëne (kale)'dir.

Kabul edilen görüşe göre, Türkler zamanında Araplardan gelen (Kali)Ruha (suyu güzel çeşme) adı tercih edilir ve Ruha zamanla Urfa'ya döner.
Osmanlı döneminde önce Diyarbekir Eyaletine bağlıdır. Sonra Ruha Sancağı olarak Rakka Beylerbeyliğine ve 1860'larda Halep Vilayetine bağlanır. 1916 yılında bağımsızdır. Peygamberler Şehri olarak anılır.
1924 yılında il olur. 1984 yılında adına 'şanlı' sıfatı eklenir.