Bayezid'in hükümdarlığının son yıllarında, Anadolu'dan giden Türkmenlerin kurduğu Safevi Devlet’i, Osmanlı için tehlike arz etmeye başlamıştı. Şah İsmail'in halifelerinin Anadolu'daki Türkmenler arasında yaptığı propaganda, İran'a büyük bir göçe neden olmuştu.

Şahın etkisi, Rumeli'ye doğru yayılıyordu. Hasta olan II. Bayezid bu tehlikeyi önleyebilme hususunda önemli bir adım atamadı. Tehlikenin farkına varan Trabzon Sancak beyi Şehzade Selim kendi başına Safevi topraklarına akın yaptı. Şah İsmail'in şikâyeti üzerine de babası tarafından azarlandı.

1511'in Nisan'ın da büyük bir ayaklanma oldu. Temmuz'a kadar süren Şahkulu İsyanı sırasında, Antalya'dan Bursa'ya kadar olan bölge yakılıp yıkıldı. Osmanlı orduları Türkmen ayaklanmacılar karşısında birkaç defa mağlup oldular. İsyan zorlukla ve bastırıldı ve Veziriazam Ali Paşa da bu ayaklanmayı bastırırken şehit düştü.