I.Selim döneminde, Anadolu için önemli bir tehlike olan Safeviler sindirilmişti. Kanuni döneminde mecbur kalınmadıkça veya önemli bir fırsat çıkmadıkça; İran üzerine sefere çıkılmamıştır. Bu dönemde esas hedef, Batı ile olan münasebetlerdi. İlk İran Seferi'ne 1533'te çıkıldı. Ancak iki ordu ile çıkılan Irakeyn Seferi, Makbul / Maktul İbrahim Paşa'nın hatalarından dolayı, istenilen neticeyi vermedi. Daha sonra 1548 ve 1553'te çıkılan iki İran seferi Özbekler'e ve bölgedeki diğer Sünni Müslümanlara yardım etme ve Osmanlı topraklarına saldıran Safevilere cevap verme amacıyla yapılmıştı. 29 Mayıs 1555'te imzalanan Amasya Antlaşması, iki devlet arasındaki ilk resmi antlaşmaydı. Bununla, Osmanlılar fethettikleri toprakları resmen ilhak ettiler ve Safevilerle 40 yıldır süren kötü ilişkilerin yerini, 1578'e kadar sürecek bir barış dönemi aldı.

İran seferlerinin en önemli sonucu, Irak'ın ve Doğu Ana dolu'nun Osmanlı'nın eline geçmesidir. Safeviler, Çaldıran yenilgisinden aldıkları ders yüzünden, bir meydan savaşından kaçındıkları için, onları ortadan kaldıracak bir darbe vurulamamıştır. Safevilerin devamlı surette meydan savaşından kaçmalarına rağmen ağır bir ordu ile üzerlerine gidilmeye devam edilmiş, bu bölgede daha hafif ve hareketli birlikler oluşturulamamıştır. Rumeli bölgesinin askeri harekât için uygun altyapısı, Doğu'da bulunmuyordu. Doğu'da, uygun bir altyapı ve iaşe-ikmal siste mi kurulamamıştır. Ayrıca Safevileri doğu yönlerinden sıkıştıracak Özbeklerle de iyi iletişim kurulamamıştı. Bu nedenlerle Osmanlı, İran'ı tamamen fethedemedi, Ancak Irak'ın fethiyle Hint ticaret yollarının kontrolü önemli ölçüde Osmanlı'nın eline geçti.

16.Yüzyıl'ın başlarından itibaren, Portekizlilerin Hint ticaret yollarına hâkim olmaları, Akdeniz ticaretine büyük bir darbe vurmuştu. Bu yüz den Osmanlı, Mısır'ı ele geçirerek bu tehlikeyi bertaraf etmek istedi. Kanuni dönemin de düzenlenen Hint seferleriyle, Portekizliler bu bölgeler den atılmak istendi. Ticaret yollarını emniyet altına almanın yanı sıra, Hindistan'daki Müslüman melikliklere de yardım da bulunulmak isteniyordu. Seferlerde istenilen başarı yakalanamasa da Hindistan'dan Akdeniz'e gelen mal akışı, Portekizlilerin bu bölgelere hâkim olmalarından önceki seviyeye geldi.

Portekizlilerle yapılan mücadele çerçevesinde, Yemen ve Habeşistan'da da Osmanlı hâkimiyeti kuruldu. Basra Körfezi'ne inildi, Katif ve Bahreyn alındı. Osmanlı'nın Hint denizlerindeki ve bu bölgenin ticaretindeki etkisi, 17.Yüzyıl'ın başlarından itibaren, İngiliz ve Hollandalıların bölge de hâkimiyet kurmasına kadar sürdü. Bu iki devletin Hint ticaretine hâkim olması, Akdeniz'in, ticaret yolları dışında kalmasına yol açacaktı.