Rumeli'de, 1459'da Semendire fethedildi, 1460'ta ikinci defa Mora seferine çıkan Fatih Sultan Mehmed, burayı tamamen Osmanlı topraklarına kattı. 1462 yılında Eflak seferine çıkarken, Veziriazam Mahmud Paşa da Midilli'yi fethediyordu. 1463'te Venedik'le savaş çıktı ve bu savaş 16 yıl sürdü. Mora'da bir taraftan Venedik'le savaşılırken, diğer taraftan da Bosna Osmanlı topraklarına katıldı.

Venedik, Arnavutluk, Macaristan, Papalık ve Balkanlardaki Hıristiyan Prensliklerle ittifak yaparak Osmanlılara karşı cepheyi genişletmişti. 1464'te, Venedik işgaline girmiş olan Mora kurtarıldı. Fatih, 1466 ve 1467'de Arnavutluk hakimi İskender Bey'e karşı iki sefer yaptı. İskender Bey, birkaç bin kişiyi geçmeyen kuvvetleriyle çete savaşı yaptığından ele geçirilemiyordu. Fatih'i uzun süre uğraştıran İskender Bey'in 1468'deki ölümü üzeri ne Arnavutluk'ta Osmanlılara karşı direniş azaldı.

Fatih, 1470'te Ege'nin önemli adalarından Eğriboz'u fethetti. 1471'de Fatih Sultan Mehmed'e karşı kurulan cep he iyice genişlemiş, Venedik, Akkoyunlular, Rodos Şövalyeleri ve Karamanoğullarının Akdeniz bölgesindeki son beyleri bir araya gelmişlerdi. Ancak Otlukbeli Muharebesi'ni Osmanlıların kazanması ittifakı bitirdi.

1476’da Macarların Osmanlı topraklarına girerek Bö­ğürdelen'i almaları üzerine, önce Boğdan'a, ardından da Macar Kralı Matyas Corvinus'a karşı sefere çıkıldı. Bu arada Venedik'le olan savaş bütün hızıyla devam ediyordu. 1477'de İtalya'ya giren Osmanlı akıncıları Venedik önlerine kadar akın yapmışlardı. 1478'de Arnavutluk seferine çıkan Fatih Sultan Mehmed, İşkodra ve Akçahisar'ı fethetti. Venedik'le de 25 Ocak 1479'da barış yapıldı. En büyük düşmanı Venedik'i pes ettirmiş olan Fatih Sultan Mehmed'in yeni hedefi, Ege Denizi'ne tama men hakim olmak ve İtalya'yı fethetmekti. 1480'de iki Osmanlı ordusu sefere çıktı. Mesih Paşa komutasındaki ordu Rodos'ta başarısız olurken, Gedik Ahmed Paşa'nın İtalya seferi başarılı olmuş ve Otranto fethedilmişti.