Barbaros'un Osmanlı donanmasının başına geçmesiyle, denizde de egemenlik kurulmaya başlan dı. İspanya ile Fransa arasında Monsone Ateşkesi yapılınca, Papa'nın liderliğinde, İspanya, Venedik, Papalık, Malta Şö valyeleri ve diğer küçük İtal yan devletleri arasında, 0smanlı'ya karşı bir ittifak oluş­turuldu. Çok büyük bir do nanma meydana geti rildi. Ancak komu­tanlar arasında ge çimsizlik, kıskançlık ve güvensizlik vardı. İspanyollar, Vene diklilerin kendilerini Osmanlı donanmasına yem yapacağından şüphelenir ken, aynı şüphe Venedik tara­fında da vardı. Barbaros ise düşman donanmasındaki bu durumun farkındaydı.

Haçlı donanmasının başı na, Venedik'in istememesine rağmen, Amiral Andrea Doria getirildi. Hedef seçiminde de anlaşmazlık çıktı. Venedikliler Doğu, İspanyollar ise Batı Ak deniz'deki Osmanlı toprakla rını ele geçirme taraftarıydılar. Anlaşma sağlanamayınca, ilk planda Osmanlı donanmasının yok edilmesi, daha sonra karşılaşılacak duruma göre hareket edilmesi kararlaştırıldı. Düşman donanmasının hareketini ve Girit civarında Sa lih Reis idaresindeki 20 gemilik filoya saldıra cağını haber alan Barbaros, İstanbul'dan ayrıldı. Ege'de, Osmanlı'nın eline geçmemiş adaların bir kısmını aldı. 24 Eylül 1538'de Osmanlı do nanması, Preveze limanına varmıştı.

Barbaros, düşmanlarından önce davranarak Preveze Kör fezi'ne girdi. Andrea Doria'nın idaresindeki donanma, sayıca kendisinden üstün ve daha büyük gemilere sahip ol duğu için, onunla açık deniz de karşılaşmak aleyhineydi. Körfezin içinde, büyük gemi lerin geçemeyeceği bir sığlığın ardında, düşmanın açık ver mesini bekledi. Düşmanları, karaya asker çıkararak Preveze'yi kuşattıkları takdirde, iki ateş arasında kalabilirdi. Ancak Andrea Doria böyle bir hamle yap madı. Osmanlı do nanmasını yerinden oynatamayacağını an­layan Andrea Doria, 26- 27 Eylül gecesi Preveze açıklarından ayrılarak Venedik egemenliğindeki Kor fu'ya çekildi.

27 Eylül sabahı Barbaros onları takibe başladı. Haçlı donanması kadırga ve kalyon lardan oluşan karma bir filo olduğu için, yol alırken sorun larla karşılaşıyorlardı. 28 Eylül'de Osmanlı donanması onları yakaladı. De niz çarşaf gibiydi. Koskoca kalyonlar hareketsiz kalmış lardı. Barbaros ise, Akdeniz'in rüzgâr durumunun her zaman uygun olmaması nedeniyle, rüzgârla hareket eden kalyon lar yerine, kürekle çalışan ka dırgaları tercih ettiğinden, sıkıntıda değildi. Venedik'in en büyük de nizcilerinden Alessandro Condalmiero'nun idaresindeki de vasa kalyon, Haçlı donanma sından ayrı olarak, Osmanlı kadırgalarıyla karşı karşıya kalmıştı. Bu geminin yanında, cüce gibi duran Osmanlı ka dırgaları ona saldırırken, Do ria'dan yardım gelmedi. Akşa ma doğru rüzgâr da Haçlı do nanmasının lehine esmeye başladı. Ancak komutanla rın yalvarmalarına rağmen Andrea Doria, Osmanlı ge milerinin üzerine gitmedi. Osmanlı gemileri bir taraf tan Venedik kalyo nuna saldırırken diğer taraftan da Haçlı do nanmasından ayrı düşmüş gemileri avlıyordu.

Andrea Doria Osmanlı donanmasının üzerine gidece ğine, rotasını açık denize çe virdi. Ancak Barbaros hafif kadırgaları için elverişli kıyı ları bırakarak, kendi aleyhine olacak bir ortamda Haçlılarla savaşacak kadar basiretsiz bir denizci değildi... 29 Eylül sa bahı ise Andrea Doria donanmasını toplayıp kaçmıştı. Ka çarken kimse görmesin diye, amirallik fenerini bile söndür müştü. Osmanlı donanması birkaç yaralı gemiyle Preveze Savaşı'nı kazanmıştı.