Köprülü Mehmed Paşa dostlarının Valide Sultan’ı ikna etmesi sonucu, 15 Eylül 1656’da sadrazam olurken bu görevi kabul etmek için bazı şartlar ileri sürmüş ve pazarlık yapmıştı. Osmanlı tarihinde daha önce benzeri bir durum yaşanmamıştı. Köprülü, daha önce sadrazamların askerin ve Saray’ın müdahalesinden dolayı iş yapamadıklarını biliyordu. Seferlerinden daha geniş etkilere sahip olmadan devlet yönetimindeki düzensizliği ortadan kaldıramaz ve Çanakkale Boğazı’nı ablukaya almış olan Venediklileri yenemezdi. Padişahtan sadece kendisinin kararlarının uygulanacağına dair söz aldı.

Köprülü, ilk iş olarak kendisini emniyete aldı. Eski sadrazam sürüldü, mallarına el konuldu ve çevresi dağıtıldı. Köprülü Mehmed Paşa, devletin üst mevkilerine çevresini getirdi. IV. Murad döneminden itibaren İstanbul’da büyük bir güç haline gelen Kadızadelilere karşı harekete geçti. Onların, tarikatlarının kapatılması, birden fazla minaresi olan camilerin minarelerinin yıkılması gibi isteklerini reddetti. Kadızadelilerin mallarına el koydu. Liderlerini tutuklatarak Kıbrıs’a sürdü.

Köprülü, masrafları kısıp hazineye girmesi gereken paraları emniyet altına alarak bütçeyi denkleştirdi. Sonra da Çanakkale Boğazı’ndaki Venedik ablukasını kaldırmak için harekete geçti. Gönderdiği donanma başarısız oldu. Ancak bir topçusunun açtığı ateş sonucu Venedik donanmasının komutanlık gemisinin havaya uçmasıyla abluka bitti. Bozcaada ve Limni’nin geri alınmasıyla Boğazlarda emniyet sağlandı. Bu başarı, sadrazamın prestijini arttırdı.

Venedik tehlikesinin hafiflemesiyle, Anadolu’daki isyanlara ve Erdel’deki Osmanlı’dan ayrılma girişimlerine karşı faaliyete geçildi. Sadrazam Erdel’de iken isyan etmiş olan Abaza Hasan Paşa, İstanbul önlerine gelmişti. Seferden geri çağırılan Sadrazam, Abaza Hasan Paşa’nın üzerine yürüyünce asiler dağılarak geri çekildiler. Köprülü Mehmed Paşa, barış isteyen Hasan Paşa ve yandaşlarını Halep’te bir ziyafette öldürttü. Anadolu’da geniş bir teftiş başlatarak durumu şüpheli görülen asker ve ulema sınıfı üyelerini yakalatıp kellelerini İstanbul’a göndertti. Dönemin kaynakları,10 binden fazla kişinin öldürüldüğünü belirtir.